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CordenPharma脂质体产品简介

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CordenPharma脂质体产品简介

CordenPharma 的垂直整合供应链模型提供跨越完整 cGMP 供应链的开发和制造专业知识 > 从受监管的原材料到中间体、API、商业规模的药物产品制造、成品剂型、包装、临床试验服务和制药物流 > 结果减少开发和制造时间和成本。

CordenPharma脂质体产品简介

脂质体：定义和结构

脂质体是同心自组装脂质双层的球形囊泡。脂质体可作为车辆管理的药品或营养成分。脂质体通常由生物相容性和可生物降解的脂质赋形剂组成，例如鞘磷脂、磷脂酰胆碱、甘油磷脂和胆固醇，但也可能包括其他脂质赋形剂，只要它们与脂质双层结构相容。胆固醇，另一种药物添加剂，可以增加脂质体的稳定性并防止双层泄漏，因为它的羟基可以与磷脂双层的极性头相互作用。

根据脂质双层的结构和囊泡的大小，脂质体通常分为大单层囊泡（LUV）、小单层囊泡（SUV）、多层囊泡（MLV）和多囊泡（MVV）。

用于药物递送的脂质体

自 1964 年 Bangham 和 Horne 发现脂质体以来，磷脂在制药和生物技术行业中用作关键赋形剂/药物添加剂或活性药物成分 (API) 是一个不断扩大的领域。脂质体作为药物递送载体的潜力已经通过多种给药途径进行了广泛的探索，例如肠胃外、口服、肺、鼻、眼和经皮。1974 年，两性霉素 B 的一种制剂AmBisome ®成为第一个获得许可的注射脂质体产品。

磷脂由一种或多种脂肪酸（氢和碳分子的长链）组成，它们与甘油“头部”相连。

由于其药物活性增强功能，磷脂作为 API 或高度受控的药物关键赋形剂受到严格的质量规范监管。磷脂分子，尤其是磷脂酰胆碱 (PC)，已被充分证明具有药物优势，包括增加溶解度、防止降解、延长循环时间和被动/主动靶向递送。

然而，原始的肠胃外脂质体有一个严重的缺点：它们总是很快从血液中清除并最终进入网状内皮系统（RES，例如肝、脾和肺）的器官和组织中。通过血浆调理作用和随后的循环隔离发生清除。通过聚乙二醇化，一种用长链聚乙二醇 (PEG) 包被的过程，脂质体被一层亲水性包衣所掩盖，以逃避 RES 的清除，并在体内实现长期循环。Doxil ®是一种聚乙二醇化脂质体多柔比星产品，其成功上市代表了肠胃外脂质体开发的一个里程碑。

衍生磷脂产品

脂质目录

CordenPharma 的专业脂质制造商已经掌握了从数克到数千克规模的复杂磷脂衍生物的化学全合成，并以其合同脂质和磷脂分子制造专业知识而闻名。我们的大规模专有 cGMP 制造工艺从 (S)-1,2-异亚丙基甘油 ((S)-IPG) 开始，并扩展到一系列优化和*可扩展的转化，从而产生广泛的磷脂示例，例如，但不限于：

 

衍生磷脂制造

  • >>高效、优质的辅料

  • >>遵守国际药用辅料委员会 (IPEC) 的最新指南

  • >> cGMP认证的优质脂质体辅料添加剂供应商

  • >>助力靶向递送药物研发

  • >>强调质量源于设计 (QbD) 和过程分析技术 (PAT) 以控制原材料和降低净成本

  • >>符合药典标准：USP、BP、EU 和 IP（建立专论的地方）

  • >>符合 GMP API 要求（Eudralex Vol 4, part II）

  • >>牛海绵状脑病 (BSE) 和传染性海绵状脑病 (TSE) 免费认证

  • >>完善的规格表、质量控制和测试程序

  • >>具有批次间一致性的功能

包裹在脂质纳米颗粒 (LNP) 中的 mRNA

MPEG 共轭脂质制造商

CordenPharma 还开创了 MPEG 结合磷脂的化学和大规模制造，可通过相同的合成级联进行访问，使其成为敏感脂质体配方过程中优质磷脂的例子。

 


脂质

CAS号

结构

二甲基甲酰胺
MPEG-2000-DMPE 384835-59-0
MPEG-750-DSPE 147867-65-0
MPEG-2000-DSPE 147867-65-0
MPEG-5000-DSPE 147867-65-0
MPEG-2000-DPPE 205494-72-0

此外，DODMA 和 DOTAP 等标准阳离子磷脂可提供 cGMP 和研发级质量。

可电离脂质和脂质纳米颗粒：像 C12-200 这样的倡议允许降低剂量

已经付出了巨大的努力来发现和开发可以引导小干扰 siRNA 通过保护靶细胞内部的许多屏障的载体。需要提高递送效率才能发挥 RNA 干扰疗法的*泛潜力。通过组合合成和筛选不同类别的材料，确定了一种配方，可以在低于 0.01 mg∕kg 的剂量下在小鼠中实现 siRNA 指导的肝脏基因沉默。这种配方的潜力在非人类灵长类动物中得到了进一步验证，在低至 0.03 mg∕kg 的剂量下观察到临床相关基因转甲状腺素蛋白的高水平敲低。

对不同尾部和胺基团的筛选进行了评估，报告了有趣的结构活性结果。关于尾长，大多数表现结构都拥有由 14 个碳组成的尾长。此外，没有长度小于 12 个碳的尾部化合物介导的沉默大于 30%。

关于胺头基，叔胺存在于表现最佳的化合物中。使用前 3 种脂质，将 siRNA 体内递送至小鼠的肝细胞并获得剂量依赖性基因沉默。与 LNP01 相比，特别是一种化合物 C12-200 表现出超过两个数量级的效力。

我们为C12‑200开发了一种制造工艺，现在可供寻求在 LNP 和 IP 游离脂质载体方面取得突破的潜在客户进行评估。C12‑200 具有高纯度和足够稳健的工艺，可用于 GMP 活动。

有多种适合研究和发现的现成衍生磷脂可供选择，有方便的 1 g 和 10 g 包装（请参阅我们的脂质列表了解更多详情）。

CordenPharma 具有额外的能力，可以沿着价值链提供复杂碳水化合物的开发和制造，范围从临床活动到工艺开发、放大和 GMP 制造，适用于广泛的应用。

CordenPharma C12-200说明书

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CordenPharma C12-200说明书

 

Corden Pharma于2006年成为International Chemical Investors Group的制药服务和制造平台，是API，药品和相关包装服务的合同开发和制造（CDMO）的服务合作伙伴。通过遍布欧洲和美国的不断增长的cGMP设施网络，在五个技术平台（肽，脂质和碳水化合物-高强度和肿瘤学-注射剂-小分子-抗生素）下组织起来，CordenPharma专家可以在开发的任何阶段转换复杂的过程，构想和项目变成高价值的产品。

CordenPharma C12-200说明书

Product name C12-200

Chemical name 1,1‘-((2-(4-(2-((2-(bis(2-hydroxydodecyl)amino)ethyl) (2-hydroxydodecyl)amino)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)azanediyl)bis(dodecan-2-ol)

MW 1136.96

临床使用的脂质纳米颗粒（LNP）：您是否考虑了所有选择？

脂质纳米颗粒（LNP）是先进的递送系统，可实现小分子干扰RNA（siRNA），mRNA的全身治疗或CRISPR的治疗潜力。这些系统是相对无毒的，导致小鼠的治疗指数接近1000。阳离子脂质已被广泛研究用于核酸的递送，在过去几年中特别关注mRNA和siRNA的递送。它们是两亲性分子，包括胺，带正电荷的头基和通过连接子（例如甘油）连接的烃链或胆固醇衍生物。脂质的带正电荷的头基可以与带负电荷的核酸发生静电相互作用，并使它们截留在基于脂质的纳米颗粒中。包含优化的可离子化阳离子脂质的LNP siRNA系统可表现出出色的体内效能 静脉注射后，以低至0.02 mg siRNA / kg体重的剂量沉默小鼠的肝脏（肝细胞）靶基因。

利用阳离子脂质用于体外的mRNA转染超过20年前描述的，通过在含有合成阳离子脂质N- [1-（2,3-二油酰氧基）丙基-N，N脂质体络合的mRNA， N-*基氯化铵（DOTMA）和辅助脂质二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE），可实现高水平的翻译蛋白。

常见的siRNA制剂包含四个成分：含胺的脂质或类脂质物质，磷脂，胆固醇和脂质锚定的聚乙二醇，其相对比例可对制剂效能产生深远影响。例如，ONPATTRO TM被用于治疗成人遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病，它每3周一次静脉（iv）输注，剂量为0.3 mg / kg（患者体重少于100 kg） ）。LNP由siRNA（ALN-18328），胆固醇USP，DLin-MC3-DMA，DSPC，PEG 2000 -C-DMG （2：6.2：13：3.3：1.6）组成，以及注射用水（WFI）中的一些盐（磷酸钾，一水无水NF，氯化钠USP，磷酸氢二钠七水合物USP）。近，使用非常相似的LNP配方，将Patisiran开发为靶向野生型（wt）和突变型TTR的肝生产。

可电离的脂质和脂质纳米颗粒：降低剂量的倡议

巨大的努力已被用于发现和开发可引导小干扰siRNA通过保护靶细胞内部的多种屏障的载体。为了提高RNA干扰疗法的大潜力，需要提高递送功效。通过组合合成和筛选不同类别的材料，已确定了一种制剂，该制剂能够以低于0.01 mg ∕ kg的剂量在小鼠中进行siRNA定向的肝基因沉默。这种配方的潜力在非人类灵长类动物中得到了进一步验证，在低剂量的0.03 mg ∕ kg剂量下，临床相关基因转甲状腺素蛋白的敲除水平很高。评价了不同尾巴和胺基的筛选，报告了有趣的结构活性结果。关于尾巴的长度 大多数表现好的结构都具有长度为14个碳的尾巴。此外，没有尾部长度少于12个碳原子的化合物介导的沉默大于30％。关于胺的头基，在高性能的化合物中存在叔胺。对于前3个类脂，进行了siRNA 体内向小鼠肝细胞的递送，并获得了剂量依赖性基因沉默。与LNP01相比，一种化合物（特别是C12-200）的效价高出两个数量级。

在各种疾病模型中可电离的基于脂质的LNP。

位于瑞士利斯塔尔市巴塞尔附近的瑞士CordenPharma公司已掌握了从几克到几千克规模的复杂磷脂衍生物（即，DSPG，DPPC，DSPC，SCS，MPEG衍生物）的全部化学合成方法，并且以合同闻名脂质和磷脂制造专业知识。近，我们开发了C12‑200的制造工艺，现在已经准备好供潜在客户进行评估，以寻求LNP和无IP脂质汽车的突破。C12‑200的纯度很高，并且工艺足够坚固，可以开展GMP宣传活动。

 

中科院编号1220890-25-4

测定hplc≥95.0%

应用脂质纳米粒作为递送系统，使sirna、mrna或crispr具有治疗潜力，因为它们在低剂量下表现出显著的体内效力。

文献1。凯文·T·洛夫，克里·P·马洪，克里斯托弗·G·莱文斯，凯瑟琳·A·怀特海，威廉·奎布斯，

J.罗伯特·多金，琼·秦，威廉·坎特利，刘亮琴，蒂莫西·拉西，玛丽亚·弗兰克·卡梅内茨基，

叶嘉宁，雷内·阿尔瓦雷斯，迪娜·W·Y·萨，安东宁·德·福格洛尔，凯文·菲茨杰拉德，维克多·科特利安斯基，

阿金·阿金克，罗伯特·兰格，丹尼尔·G·安德森，《国家学报》

科学院，2010年2月，107（5）1864-1869；doi:10.1073/pnas.0910603106

2。Leuschner F、Courties G、Dutta P、Mortensen LJ、Gorbatov R、Sena B、Novobrantseva T、Borodovsky A，

菲茨杰拉德K，科特利安斯基V，伊瓦莫托Y，波伦德M，迈耶S，拉西什卡F，梅德尔B，卡图什A，林C，

Libby P，Swirski FK，Anderson DG，Weissleder R，Nahrendorf M.Eur Heart J.公司。

2015年6月14日；36（23）：1478-88。doi:10.1093/eurhartj/ehu225。EPUB 2014年6月20日。

3. Kauffman KJ、Dorkin Jr、Yang JH、Heartlein MW1、Derosa F1、Mir FF、Fenton OS、Anderson DG。纳米莱特。

2015年11月11日；15（11）：7300-6。doi:10.1021/acs.nanolett.5b02497。2015年10月20日EPUB。

cordenpharma C12-200说明书

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cordenpharma C12-200说明书

 

C12-200技术数据表

 

corden pharma产品名称 C12-200

 

化学名称 1,1'-（2-（4-（2-（双（2-羟基十二烷基）氨基）乙基）

（2-羟基十二烷基）氨基）乙基）π嗪-1-基）乙基）氮烷二基）双（十二烷-2-醇）

MW 1136.96

 

化学结构

HO

N

N OH HO

N OH

 

N  

OH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

分子量：1136.96

 

CAS登记号 1220890-25-4

 

含量测定HPLC ≥ 95.0%

 

应用 脂质纳米颗粒作为递送系统，使siRNA、mRNA或CRISPR具有治疗潜力，因为它们在低剂量下表现出显著的体内效力。

 

 

文献 1. Kevin T. Love、Kerry P. Mahon、Christopher G. Levins、Kathryn A. Whitehead、William Querbes、

J. Robert Dorkin、June Qin、William Cantley、Liu Liang Qin、Timothy Racie、Maria Frank-Kamenetsky、

Ka Ning Yip,Rene Alvarez,Dinah W. Y. Sah,Antonin de Fougerolles,Kevin Fitzgerald,Victor Koteliansky,Akin Akinc,Robert Langer,Daniel G. Anderson,国家论文集

科学院，2010年2月，107(5)1864-1869；DOI：10.1073/pnas。0910603106

 

  • Leuschner F,Courties G,Dutta P,Mortensen LJ,Gorbatov R,Sena B,Novobrantseva T,Borodovsky A,Fitzgerald K,Koteliansky V,Iwamoto Y,Bohlender M,Meyer S,Lasitschka F,Meder B,Katus HA,Lin C,Libby P,Swirski FK,Anderson DG,Weissleder R,Nahrendorf M. Eur Heart J.

2015 Jun 14;36(23):1478-88.doi:10.1093/eurheartj/ehu225.Epub 2014 Jun 20.

 

3. Kauffman KJ,Dorkin JR,Yang JH,Heartlein MW1,DeRosa F1,Mir FF,Fenton OS,Anderson DG.Nano Lett.2015 Nov 11;15(11):7300-6.doi:10.1021/acs.纳诺利特。5b02497.Epub 2015 Oct 20.